Kaletra 200mg/50mg Comp Pell 120

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Patients présentant des pathologies associées Insuffisance hépatique La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments. Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l'instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave. Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement. Insuffisance rénale La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Hémophilie Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements. Pancréatite Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite. La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8). Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement. Ostéonécrose L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Allongement de l'intervalle PR Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1). Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Interactions médicamenteuses Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l'association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline). Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide). Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L'administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'association de Kaletra avec : - le tadalafil, indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ; - le riociguat n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ; - l'acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ; - le salmétérol n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ; - le rivaroxaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d'un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co�administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3). La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5). Autres Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH et au SIDA. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

• par le VIH-1 chez des adultes ou des adolescents ayant un déficit immunitaire évolutif ou à un stade avancé, en association avec un ou plusieurs analogues nucléosidiques anti-rétroviraux... Attention:

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3). Il a été observé in vivo que Kaletra induit son propre métabolisme et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés. Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3. Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n'est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté. Tableau des interactions Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (" ↑ " signifie " augmentation ", " ↓ " signifie " diminution ", " ↔ " signifie " pas de changement ", " 1x/j " signifie " une fois par jour ", " 2x/j " signifie " deux fois par jour ", " 3x/j " signifie " trois fois par jour "). Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c'est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour). Médicament co-administré par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments Modification des moyennes géométriques (%) de l'ASC, la Cmax, la Cmin Mécanisme de l'interaction Recommandation clinique concernant la co�administration avec Kaletra Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine : les concentrations peuvent être diminuées dû à une augmentation de la glucuronoconjugaison par lopinavir/ritonavir. La pertinence clinique de la diminution des concentrations d'abacavir et de zidovudine est inconnue. Ténofovir disoproxil fumarate (TDF), 300 mg 1x/j (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil) Ténofovir : ASC : ↑ 32 % Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51 % Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets indésirables rénaux. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Efavirenz, 600 mg 1x/j Lopinavir : ASC : ↓ 20 % Cmax : ↓ 13 % Cmin : ↓ 42 % Voir rubrique 4.2 pour la recommandation posologique de Kaletra ou envisager une thérapie alternative. Névirapine, 200 mg 2x/j Lopinavir : ASC : ↓ 27 % Cmax : ↓ 19 % Cmin : ↓ 51 % Voir rubrique 4.2 pour la recommandation posologique de Kaletra ou envisager une thérapie alternative. Étravirine Étravirine : ASC: ↓ 35 % Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Rilpivirine L'utilisation concomitante de Kaletra et de rilpivirine provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine, mais aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH Maraviroc Maraviroc : ASC :  295 % Cmax :  97 % Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir. La dose de maraviroc doit être réduite à 150 mg deux fois par jour lors de la co-administration avec Kaletra 400/100 mg deux fois par jour. Inhibiteur de l'intégrase Raltégravir Raltégravir : ASC :  Cmax :  C12 :  30 % Lopinavir :  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Association à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée. Fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg 2x/j) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j) ou Fosamprénavir (1400 mg 2x/j) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg 2x/j) Fosamprénavir : diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses augmentées de fosamprénavir (1 400 mg 2x/j) et de Kaletra solution buvable (533/133 mg 2x/j), chez des patients pré-traités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standard de fosamprénavir/ritonavir. L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée. Tipranavir/ritonavir (500/100 mg 2x/j) Lopinavir : ASC : ↓ 55 % Cmin : ↓ 70 % Cmax : ↓ 47 % L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée. Antisécrétoires gastriques Oméprazole (40 mg 1x/j) Oméprazole : ↔ Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Ranitidine (150 mg en dose unique) Ranitidine : ↔ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 Alfuzosine Alfuzosine : Du fait de l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations d'alfuzosine peuvent augmenter. L'administration concomitante de Kaletra et d'alfuzosine est contre�indiquée (voir rubrique 4.3) en raison de l'augmentation possible de la toxicité de l'alfuzosine, dont l'hypotension. Analgésiques Fentanyl Fentanyl : augmentation du risque d'effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux concentrations plasmatiques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir. Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment de la dépression respiratoire mais également de la sédation) est recommandée lors de l'administration concomitante du fentanyl avec Kaletra. Anti-angineux Ranolazine Du fait de l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations de ranolazine peuvent augmenter. L'administration concomitante de Kaletra et de ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Antiarythmiques Amiodarone, Dronédarone Amiodarone, Dronédarone : les concentrations peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir. L'administration concomitante de Kaletra et d'amiodarone ou de dronédarone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison de l'augmentation du risque d'arythmie ou d'autres effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).

a. Résumé du profil de sécurité La sécurité d'emploi de Kaletra a été évaluée au cours d'études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), Kaletra était également associé à l'éfavirenz ou à la névirapine. La diarrhée, les nausées et vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d'effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients. Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique 4.4). b. Tableau des effets indésirables Effets indésirables suite aux études cliniques et à l'expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants : Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés, d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables Infections et infestations Très fréquent Fréquent Infection respiratoire haute Infection respiratoire basse, infections cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie Affections du système immunitaire Fréquent Peu fréquent Hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire Affections endocriniennes Peu fréquent Hypogonadisme Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Peu fréquent Anomalies du glucose sanguin dont diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l'appétit Prise de poids, augmentation de l'appétit Affections psychiatriques Fréquent Peu fréquent Anxiété Rêves anormaux, diminution de la libido Affections du système nerveux Fréquent Peu fréquent Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, insomnie Accident cérébrovasculaire, convulsions, dysgueusie, agueusie, tremblement Affections oculaires Peu fréquent Altération de la vision Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent Acouphène, vertiges Affections cardiaques Peu fréquent Athérosclérose comme infarctus du myocarde1 , bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide Affections vasculaires Fréquent Peu fréquent Hypertension Thrombose veineuse profonde Affections gastro-intestinales Très fréquent Fréquent Peu fréquent Diarrhée, nausée Pancréatite1 , vomissement, reflux gastroœsophagien, gastroentérite et colite, douleur abdominale (haute et basse), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence Hémorragie gastrointestinale dont ulcère gastro-intestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères buccaux, incontinence fécale, constipation, bouche sèche Affections hépatobiliaires Fréquent Peu fréquent Hépatite dont augmentation des ASAT, ALAT, γGT Ictère, stéatose hépatique, hépatomégalie, angiocholite, hyperbilirubinémie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Peu fréquent Rare Rash incluant éruption maculopapulaire, dermatite/éruption cutanée dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit Alopécie, capillarite, vascularite Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe Affections musculo�squelettiques et systémiques Fréquent Peu fréquent Myalgie, douleur musculo-squelettique dont arthralgie et douleur dorsale, anomalies musculaires comme faiblesse musculaire et spasmes Rhabdomyolyse, ostéonécrose Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent Fréquence indéterminée Diminution de la clairance de la créatinine, néphrite, hématurie Néphrolithiase Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Dysfonctionnement érectile, troubles menstruels, aménorrhée, ménorragie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Fatigue dont asthénie 1 voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides c. Description d'effets indésirables particuliers Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5). Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4). Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4). Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d'antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment : Classe thérapeutique Médicaments de la classe thérapeutique Rationnel Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 Alfuzosine Augmentation des concentrations plasmatiques d'alfuzosine pouvant induire une hypotension sévère. L'administration concomitante avec l'alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). Antiarythmiques Amiodarone, dronédarone Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone et de dronédarone entrainant une augmentation du risque d'arythmie ou d'autres effets indésirables graves (voir rubrique 4.5). Antibiotiques Acide fusidique Augmentation des concentrations plasmatiques d'acide fusidique. L'administration concomitante avec l'acide fusidique est contre-indiquée lorsque l'acide fusidique est utilisé pour traiter des infections dermatologiques (voir rubrique 4.5). Anticancéreux Nératinib Augmentation des concentrations plasmatiques de nératinib pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). Vénétoclax Augmentation des concentrations plasmatiques de vénétoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l'initiation du traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubrique 4.5). Antigoutteux Colchicine Augmentation des concentrations plasmatiques de la colchicine. Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 4.5). Antihistaminiques Astémizole, terfénadine Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine, entrainant une augmentation du risque d'arythmies graves induites par ces médicaments (voir rubrique 4.5). Antipsychotiques/Neuroleptiques Lurasidone Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). Pimozide Augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide entrainant une augmentation du risque de troubles hématologiques graves, ou d'autres effets indésirables graves dus à ce médicament (voir rubrique 4.5). Quétiapine Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L'administration concomitante avec la quétiapine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Alcaloïdes de l'ergot de seigle Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle conduisant à une toxicité aigüe de l'ergot de seigle dont vasospasmes et ischémie (voir rubrique 4.5). Agents de la motilité gastro-intestinale Cisapride Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d'arythmies graves dues à ce médicament (voir rubrique 4.5). Antiviraux anti-hépatite C à action directe Elbasvir / grazoprévir Augmentation du risque d'élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (voir rubrique 4.5). Agents modifiant les lipides Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase Lovastatine, simvastatine Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine entrainant une augmentation du risque de toxicité musculaire dont rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). Inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT) Lomitapide Augmentation des concentrations plasmatiques de lomitapide (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 Avanafil Augmentation des concentrations plasmatiques d'avanafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). Sildénafil Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil entrainant une augmentation du risque d'effets indésirables associés au sildénafil (dont hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-administration de sildénafil chez des patients présentant des troubles érectiles. Vardénafil Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). Sédatifs/Hypnotiques Midazolam par voie orale, triazolam Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale et triazolam entrainant une augmentation du risque de sédation profonde et de dépression respiratoire importante induites par ces médicaments. Pour les précautions d'emploi en cas de co-administration avec le midazolam par voie parentérale, voir rubrique 4.5. Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir Préparations à base de plantes Millepertuis Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) sont contre-indiquées en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique du lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5). Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l'excipient propylène glycol (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le fœtus. Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de 1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Allaitement Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d'éviter la transmission post-natale du VIH. Fertilité Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

Adultes et adolescents > 40 kg

• Dose recommandée: deux comprimés de 200/50 mg (400/100 mg) deux fois par jour

Mode d'administration

• Les comprimés doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés.
• Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors d'un repas