Norvir 100mg Comp Pell 90 X 100mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Généralités Le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase. Il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l'inhibiteur de protéase co-administré et donc de consulter le RCP de l'inhibiteur de protéase concerné. Le ritonavir ne guérit pas de l'infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1. Les patients doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients atteints de maladies associées au VIH. Patients atteints de maladies coexistantes Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité du ritonavir ou d'autres médicaments associés (du fait de la diminution de l'observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l'utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux. Hémophilie Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Pancréatite La pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8). Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement. Maladie hépatique Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.2). Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés. Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique lors d'association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s'aggrave chez de tels patients, il faut envisager d'interrompre ou de suspendre le traitement. Maladie rénale La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable (voir aussi rubrique 4.2). Des cas d'insuffisance rénale, d'altération de la fonction rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (incluant un syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en pratique clinique (voir rubrique 4.8). Ostéonécrose L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Allongement de l'intervalle PR Le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Le ritonavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1). Interactions avec d'autres médicaments Inhibiteurs de la protéase du VIH co-administrés avec le ritonavir Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l'inhibiteur de protéase spécifique co-administré. Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d'interactions des inhibiteurs de la protéase. Consulter également le RCP de l'inhibiteur de la protéase dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir. Tipranavir La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l'hépatite B ou C en raison du risque accru d'hépatotoxicité. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil d'efficacité de l'association. Fosamprénavir La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l'association, elle n'est donc pas recommandée. Atazanavir La co-administration d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n'est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l'atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l'éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d'informations, se reporter au RCP de l'atazanavir. Autres médicaments non antirétroviraux co-administrés avec le ritonavir Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération si le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s'appliquent. Lorsqu'il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d'autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l'inhibiteur de protéase co-administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du RCP de l'inhibiteur de protéase concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s'appliquent. Inhibiteurs de la PDE5 Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement des troubles de l'érection chez des patients recevant du ritonavir. La co�administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu'une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre�indiquée (voir rubrique 4.3). Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant une rhabdomyolyse. Lorsque le ritonavir est administré avec l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique 4.5). Colchicine Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5). Digoxine Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu'une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L'augmentation de la digoxinémie peut s'atténuer au cours du temps (voir rubrique 4.5). Lorsqu'un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir. Lorsqu'un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d'adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie. Éthinylestradiol L'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel. Glucocorticoïdes L'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5). Trazodone Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5). Rivaroxaban Il n'est pas recommandé d'utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du risque d'augmentation de saignement (voir rubrique 4.5). Riociguat L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition au riociguat (voir rubrique 4.5). Vorapaxar L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition au vorapaxar (voir rubrique 4.5). Bédaquiline Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l'association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP de la bédaquiline). Délamanide Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide). Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Infections par le VIH-1

Chaque sachet de poudre pour suspension buvable contient 100 mg de ritonavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Interactions avec d'autres médicaments Inhibiteurs de la protéase du VIH co-administrés avec le ritonavir Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l'inhibiteur de protéase spécifique co-administré. Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d'interactions des inhibiteurs de la protéase. Consulter également le RCP de l'inhibiteur de la protéase dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir. Tipranavir La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l'hépatite B ou C en raison du risque accru d'hépatotoxicité. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil d'efficacité de l'association. Fosamprénavir La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l'association, elle n'est donc pas recommandée. Atazanavir La co-administration d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n'est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l'atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l'éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d'informations, se reporter au RCP de l'atazanavir. Autres médicaments non antirétroviraux co-administrés avec le ritonavir Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération si le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s'appliquent. Lorsqu'il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d'autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l'inhibiteur de protéase co-administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du RCP de l'inhibiteur de protéase concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s'appliquent. Inhibiteurs de la PDE5 Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement des troubles de l'érection chez des patients recevant du ritonavir. La co�administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu'une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre�indiquée (voir rubrique 4.3). Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant une rhabdomyolyse. Lorsque le ritonavir est administré avec l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique 4.5). Colchicine Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5). Digoxine Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu'une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L'augmentation de la digoxinémie peut s'atténuer au cours du temps (voir rubrique 4.5). Lorsqu'un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir. Lorsqu'un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d'adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie. Éthinylestradiol L'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel. Glucocorticoïdes L'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5). Trazodone Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5). Rivaroxaban Il n'est pas recommandé d'utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du risque d'augmentation de saignement (voir rubrique 4.5). Riociguat L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition au riociguat (voir rubrique 4.5). Vorapaxar L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition au vorapaxar (voir rubrique 4.5). Bédaquiline Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l'association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP de la bédaquiline). Délamanide Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide). Erreurs médicamenteuses Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de ritonavir, à la rédaction de la prescription médicale, à l'information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d'erreurs médicamenteuses et de sous-dosage. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.

1. Quels sont les effets indésirables éventuels

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, Norvir peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Par ailleurs, les effets indésirables de Norvir administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux dépendent de ces autres médicaments. Il est donc important de lire attentivement la rubrique Effets indésirables de la notice de ces médicaments.

Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10

 douleurs abdominales hautes ou basses

 vomissements  diarrhées (parfois importantes)  nausées (" mal au cœur ")  bouffées de chaleur, rougeur du visage  maux de tête  étourdissements  maux de gorge  toux  maux d'estomac ou indigestion

 sensations de picotements ou d'engourdissement dans les mains, les pieds, ou autour des lèvres et de la bouche

 sensation de faiblesse ou de fatigue  mauvais goût dans la bouche  atteinte nerveuse pouvant provoquer

faiblesse et douleur  démangeaisons  éruption cutanée  douleurs des articulations et du dos

Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10

 réactions allergiques incluant des éruptions cutanées (peau rouge, gonflée, avec des démangeaisons), œdème sévère de la peau et d'autres tissus

 difficultés pour dormir (insomnies)  anxiété  augmentation du cholestérol  augmentation des triglycérides  goutte  saignements digestifs  inflammation du foie et coloration jaune de la peau ou du blanc de l'œil  augmentation des émissions d'urine  diminution de la fonction rénale  convulsions  taux bas de plaquettes sanguines  soif (déshydratation)  règles anormalement abondantes

 gaz (flatulences)  perte d'appétit  aphtes  douleurs, sensibilité ou faiblesse

musculaires  fièvre  perte de poids  analyses biologiques :

modifications des paramètres sanguins (chimie du sang et numération sanguine)

 confusion  difficultés de concentration  évanouissements  vision trouble

 convulsions  taux bas de plaquettes sanguines  soif (déshydratation)  règles anormalement abondantes

 gonflement des mains et des pieds  hypertension  hypotension et sensation de vertige en se

mettant debout  froideur des mains et des pieds  acné

Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100

 crise cardiaque  diabète

 insuffisance rénale

Rare : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000

 réaction cutanée grave ou potentiellement mortelle incluant la formation de lésions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)

 réaction allergique sévère (anaphylaxie)  taux élevé de sucre dans le sang

(hyperglycémie)

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

 calculs rénaux

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée. Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. L'effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose (voir rubrique 5.1). Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre�indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs : Classe pharmacologique Médicaments dans la classe Motif Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques Alfuzosine Augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique 4.5). Analgésiques Péthidine, propoxyphène Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine et propoxyphène et, par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits. Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). Anticancéreux Nératinib Vénétoclax Augmentation des concentrations plasmatiques de nératinib pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.5). Augmentation des concentrations plasmatiques de vénétoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale à l'initiation du traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubrique 4.5). Antiarythmiques Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et, par conséquent, augmentation du risque d'arythmies ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits. Antibiotique Acide fusidique Augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide fusidique et du ritonavir. Antigoutteux Colchicine Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 and 4.5). Antipsychotiques/ Neuroleptiques Lurasidone Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). Clozapine, pimozide Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et, par conséquent, augmentation du risque d'anomalies hématologiques graves ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits. Quétiapine Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L'administration concomitante avec la quétiapine est contre�indiquée (voir rubrique 4.5). Dérivés de l'ergot de seigle Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle entraînant un ergotisme aigu, notamment vasospasme et accident ischémique. Stimulants de la motilité digestive Cisapride Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et, par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dues à ce produit. Inhibiteurs de la HMG- Co-A réductase Lovastatine, simvastatine Lomitapide Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine, majorant le risque de myopathies, notamment de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). Augmentation des concentrations plasmatiques de lomitapide (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs de la PDE5 Avanafil Augmentation des concentrations plasmatiques d'avanafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). Sildénafil Contre-indiqué quand il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et, par conséquent, augmentation du risque d'effets indésirables liés au sildénafil (notamment hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour l'administration concomitante de sildénafil chez les patients présentant des troubles de l'érection. Vardénafil Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). Sédatifs/Hypnotiques Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5). Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir Préparation à base de plantes Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement. Allaitement Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel. Il n'y a pas d'information concernant les effets du ritonavir sur l'enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d'une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir. Fertilité Aucune donnée clinique de l'effet du ritonavir sur la fertilité humaine n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Adultes

• 100 à 400 mg par jour (la dose varie en fonction de l'inhibiteur de la protéase du VIH-1)
• Posologie intiale: 2 x 300 mg par jour pendant maximum trois jours
• Posologie d'entretien: 2 x 600 mg par jour
• Augmentation progressive par doses de 100 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours

Enfants à partir de 2 ans

• Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de la protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir
• Posologie intiale: 2 x 250 mg/m2 par jour
• Posologie d'entretien: 2 x 350 mg/m2 par jour
• Augmentation progressive par doses de 50 mg/m2 deux fois par jour, à intervalle de 2 à 3 jours

Mode d'administration

• Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas